Descubierto un nuevo mecanismo molecular que explicaría la muerte de las neuronas en la Enfermedad de Parkinson

Este descubrimiento abre una puerta a posibles dianas terapéuticas para desarrollar un tratamiento neuroprotector para esta enfermedad que, a día de hoy, sólo tiene tratamiento paliativo.

Un grupo de investigadores de la Unidad de Investigación en enfermedades neurodegeneratives de l»Institut de Recerca de l»Hospital Universitari Vall d»Hebrón de Barcelona publica los resultados de un estudio que establece un mecanismo molecular que explicaría la muerte de las neuronas productoras de dopamina en la enfermedad de Parkinson.

El equipo dirigido por el Dr. Miquel Vila, jefe de esta Unidad de Investigación y Profesor de Investigación de ICREA (Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats), es el autor de varios estudios que previamente han ido aportando y demostrando hipótesis sobre los mecanismos de muerte de estas neuronas, y que da lugar a los transtorns motores característicos de la enfermedad. En esta ocasión, el equipo de l»Institut de Recerca de l»Hospital Universitari Vall d»Hebrón de Barcelona juntamente con la Universidad de Columbia de Nueva York (dónde Miquel Vila es también profesor asociado) y otros centros de investigación de Alemania y Australia, han demostrado el papel fundamental de la proteína BIM y han confirmado el mecanismo mediante el cual otra proteína – BAX – se activa e induce la destrucción de estas neuronas.

La Enfermedad de Parkinson y la muerte neuronal

La enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente, después de la demencia de Alzheimer, y se caracteriza por una pérdida progresiva de las neuronas localizadas en el mesencéfalo cerebral y que producen dopamina. Esta muerte neuronal conduce a una pérdida de dopamina en el sistema nervioso central que se traduce en la sintomatología motora típica de la enfermedad de Parkinson (rigidez, temblor, lentitud en los movimientos y pérdida de expresividad, anomalías de la posición, etc). A medida que la enfermedad avança hay un empeoramiento progresivo de los síntomas y los pacientes tienen dificultades para andar (con riesgo de sufrir múltiples caídas que pueden contribuir a serias complicaciones), hablar o realizar otras actividades, conduciendo a la incapacidad del enfermo.

Desde los años 60, el tratamiento más eficaz para esta enfermedad es la levodopa, un tratamiento paliativo que suple la carencia de dopamina endógena o propia. Sin embargo, este tratamiento no para la muerte progresiva de las neuronas dopaminérgicas y, por lo tanto, el tratamiento va perdiendo eficacia con el tiempo, además de dar lugar a importantes efectos adversos. Así pues, la enfermedad de Parkinson no tiene hoy en día un tratamiento curativo, es decir, que evite la muerte neuronal.

Cuando hablamos de enfermedad de Parkinson, hablamos de 16.000 personas afectadas en Catalunya (70.000 afectados en España). Los síntomas típicos acostumbran a empezar entre los 50 y 65 años, afecta a todas las razas y a los dos sexos. El mayor número de casos se encuentra entre los 70 y 80 años. Padece la enfermedad una de cada 100 personas entre los mayores de 65 años. Por lo tanto, la frecuencia de la enfermedad es de 1.100 casos cada 100.000 habitantes entre los mayores de 65 años. Se prevé que en los próximos años el número de pacientes afectados por esta enfermedad aumente en paralelo al progresivo envejecimiento de la población.

¿Qué sabíamos hasta ahora?

Desde hace tiempo se conoce que los enfermos de Parkinson presentan un defecto en el funcionamiento de las mitocondries, una parte de la célula fundamental para la obtención de la energía cellular. En este estudio,publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences , y en estudios anteriores del mismo grupo de l»Institut de Recerca de l»Hospital Universitari Vall d»Hebrón, se ha demostrado que este defecto mitocondrial asociado a la enfermedad de Parkinson conduce a la auto-destrucción de las neuronas dopaminérgicas, a través de la activación de un mecanismo denominado «muerte cel.lular programada». Además, los investigadores han identificado las principales moléculas responsables de esta muerte neuronal y han visto que la inactivación de estas moléculas por manipulación genética, permite evitar la muerte neuronal en modelos experimentales de la enfermedad de Parkinson en ratones.

Los resultados del estudio: un descubrimiento que abre muchas puertas

La muerte neuronal por «muerte celular programada» requiere la liberación anormal fuera de la mitocondria de moléculas que normalmente están en su interior. El grupo de l»Institut de Recerca ha observado que el defecto mitocondrial asociado a la enfermedad de Parkinson (bloqueo del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial) facilita la liberación de estos factores mitocondriales por parte de la proteína BAX, potenciando que estas neuronas dopaminérgicas sean más susceptibles a la muerte neuronal. En este estudio, el grupo ha demostrado el mecanismo clave responsable de la activación de BAX, y por lo tanto, de la muerte neuronal, en un modelo experimental de enfermedad de Parkinson en ratones. Este mecanismo implica el transporte de la proteina BAX al interior de la mitocondria mediante la ayuda de otra proteína, denominada BIM. Los investigadores han observado que bloqueando este proceso, mediante la manipulación genética de estos animales, se permite evitar completamente la muerte de las neuronas dopaminérgicas en este modelo experimental de enfermedad de Parkinson.

Este estudio abre las puertas al desarrollo de posibles tratamientos neuroprotectors (que eviten la muerte de las neuronas) para la enfermedad de Parkinson, basados en la inhibició farmacológica de este mecanismo. En este sentido, el grupo de l»Institut de Recerca ya está probando en animales de experimentación posibles sustancias que puedan inhibir este proceso a nivel farmacológico. Para poder aplicar de manera eficaz posibles tratamientos neuroprotectors a los pacientes, se debe avanzar también en el desarrollo de marcadores de detección precoz de la enfermedad de Parkinson puesto que, actualmente, en el momento del diagnóstico clínico, el paciente ya ha perdido alrededor de un 60 por ciento de las neuronas (la neuroprotección podría parar la muerte de las neuronas restantes pero no la regeneración/sustitución de neuronas ya destruidas). Así pues, como más temprano se pueda detectar la enfermedad, más neuronas se podrían proteger y más eficaz sería un posible tratamiento neuroprotector.