GSK – Lapatinib, primera terapia dirigida oral en cáncer de mama ErbB2 positivo

Lapatinib supone una nueva alternativa para las pacientes con cáncer de mama ErbB2-positivo que no responden al tratamiento con trastuzumab. Se trata de la primera molécula pequeña que inhibe dos proteínas receptoras, los componentes tirosin quinasa de los receptores ErbB1 y ErbB2. A diferencia de otras terapias, lapatinib actúa en el interior de la célula.

Lapatinib, de GlaxoSmithKline (GSK), es la primera terapia dirigida oral en cáncer de mama. Se trata de una molécula pequeña, de administración oral y mecanismo de acción (inhibición dual de los receptores ErbB1 y ErbB2). En diciembre de 2007 la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) concedió la opinión positiva condicional para la comercialización de lapatinib en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama avanzado o metastático cuyos tumores sobreexpresan ErbB2. Las pacientes deben tener enfermedad progresiva tras haber recibido tratamiento previo, que debe incluir antraciclinas y taxanos y tratamiento con trastuzumab en enfermedad metastásica. Los tumores de mama que sobreexpresan el receptor ErbB2 son más agresivos, de peor pronóstico y, por tanto, con mayor riesgo de recidiva y muerte de las pacientes. Esta sobreexpresión ocurre en una de cada cinco mujeres diagnosticadas con esta enfermedad (en el 20 por ciento).

Los nuevos tratamientos dirigidos están diseñados para bloquear de forma específica las vías de crecimiento de las células tumorales. Los receptores ErbB juegan un destacado papel en el crecimiento y supervivencia celular. La sobreexpresión y/o mutación de estos receptores es frecuente en tumores humanos y se asocia con mal pronóstico. La inhibición de los receptores ErbB se asocia con un descenso en la proliferación de células tumorales y un incremento de la apoptosis así como con una regresión de las metástasis.

Lapatinib es la primera terapia dirigida que presenta un novedoso mecanismo de acción dual que lo diferencia de las terapias comercializadas actualmente para los tumores que sobreexpresan ErbB2. Se administra por vía oral una vez al día y actúa en el interior de la célula cancerígena, inhibiendo la tirosin quinasa de los receptores ErbB1 y ErbB2. Estos receptores podrían desempeñar un papel importante en el desarrollo de las células tumorales.

Para el doctor Vicente Guillém, jefe del Servicio de Oncología Médica del Instituto Valenciano de Oncología (IVO) y presidente del Comité Técnico de la Asociación Española contra el Cáncer, «lapatinib ha demostrado su eficacia en monoterapia en pacientes con sobreexpresión de HER2 y que no respondieron a trastuzumab, beneficiándose incluso aquellas que presentaban cáncer de mama inflamatorio o metástasis cerebrales. Una nueva indicación en mujeres con cáncer metastático o localmente avanzado que han progresado a trastuzumab, es la combinación de capecitabina y lapatinib consiguiendo una mediana en el intervalo libre de progresión de 8,4 meses (en comparación con 4,4 meses en el grupo con capecitabina en monoterapia). Dicha mejoría se logró sin que aumentaran los efectos tóxicos severos ni los acontecimientos cardíacos sintomáticos».

«Lapatinib representa una importante opción terapéutica para un grupo de pacientes que realmente necesitan terapias alternativas», destaca el doctor Paolo Paoletti, vicepresidente senior y director del Centro de Desarrollo de Oncología Médica de GSK.

Estudios con lapatinib

La opinión positiva de la EMEA se ha basado en el estudio pivotal de fase III (EGF100151) en el que las mujeres con cáncer de mama localmente avanzado o metastático ErbB2 positivo, cuya enfermedad progresó tras un tratamiento previo con antraciclinas, taxanos y trastuzumab, recibieron la combinación de lapatinib y capecitabina o capecitabina en monoterapia. Los datos muestran que, según la valoración de los investigadores, la mediana del tiempo a progresión fue de 5,5 meses (23,9 semanas) en el brazo tratado con lapatinib y capecitabina versus 4,2 meses (18,3 semanas) en el brazo que recibió capecitabina en monoterapia1. La valoración del comité independiente demostró que lapatinib, cuando se administra en combinación con capecitabina, incrementa significativamente el tiempo a progresión de 6,2 meses (27,1 semanas) frente a 4,3 meses (18,6 semanas) con capecitabina sola.

Las metástasis en el sistema nervioso central son la mayor carga para las pacientes con cáncer de mama. El estudio pivotal fase III, además de alcanzar el objetivo primario, hay que añadir los resultados obtenidos de un análisis exploratorio no planeado que demostró una reducción de la incidencia de metástasis cerebrales, como primer lugar de recurrencia de la enfermedad. En este análisis exploratorio retrospectivo, el dos por ciento de pacientes en el brazo tratado con la combinación sufrió recidiva en el cerebro en comparación con el seis por ciento en el brazo tratado con la monoterapia. Estos resultados preliminares de lapatinib son prometedores y la base de futuras investigaciones en este área.

Los efectos adversos más frecuentes del tratamiento con lapatinib y capecitabina fueron gastrointestinales (diarrea, náuseas y vómitos) o dermatológicos (rash y síndrome mano pie). La diarrea y rash se dieron más en el brazo de la combinación. La mayoría fueron casos leves a moderados, la incidencia de efectos graves fue baja y no hubo diferencias entre ambos grupos.

Tras la opinión positiva de la EMEA se prevé próximamente la autorización de comercialización condicional, la cual se concede a todos los medicamentos con una valoración de beneficio/riesgo positiva que satisfacen una necesidad médica no cubierta cuando los beneficios para la salud pública de su inmediata disponibilidad es superior al riesgo inherente al hecho de que todavía se requieren datos adicionales.

Otros ensayos clínicos en marcha

Un extenso programa de desarrollo clínico está evaluando lapatinib en monoterapia y en combinación con otras terapias (quimioterapia, terapia hormonal, otros agentes dirigidos e inhibidores de VEGF) en el espectro del cáncer de mama ErbB2 positivo, desde el cáncer de mama metastático hasta estadios tempranos. Se están llevando a cabo diversos ensayos clínicos y otros están previstos para un amplio rango de diferentes tumores sólidos que sobreexpresan ErbB1 y ErbB2.