La hipoxia agrava las alteraciones de calcio inducidas por hiperlipidemia

El miocardio sufre graves alteraciones bajo condiciones de isquemia, tales como la sobrecarga de lípidos y alteraciones electrofisiológicas. Pero aún se desconoce si estas alteraciones comparten mecanismos fisiopatológicos comunes. El objetivo principal de este estudio fue analizar el efecto de dosis hipertrigliceridémicas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) sobre el contenido intracelular de lípidos y la regulación del calcio intracelular en cardiomiocitos expuestos a condiciones normales de oxígeno (normoxia) o bajas concentraciones del mismo (hipoxia).

Los resultados de la investigación liderada por Vicenta Llorente y Leif Hove, del Centro de Investigación Cardiovascular (CSIC-ICCC) de Barcelona, centro mixto CSIC e Instituto Catalán de Ciencias Cardiovasculares (ICCC), demuestran que dosis altas de VLDL alteran la regulación del calcio (Ca2+) en los cardiomiocitos y que estas alteraciones inducidas por VLDL se exacerban en situación de hipoxia, jugando un papel crucial la proteína del retículo sarcoplasmático SERCA-2. El aumento de los efectos de VLDL en situación de hipoxia se explica, al menos en parte, por el efecto potenciador de la hipoxia en la expresión del receptor de VLDL.

En pacientes con síndrome metabólico y enfermedad cardíaca aterosclerótica se observa frecuentemente hipertrigliceridemia. Los triglicéridos plasmáticos se transportan mayoritariamente en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y son captados por los cardiomiocitos a través del receptor de VLDL (VLDL-R), que está altamente expresado en el corazón. En condiciones de isquemia se produce una acumulación de lípidos en el corazón, tanto en modelos animales como en humanos.

Dado que la isquemia del miocardio se asocia con disfunción electromecánica y esto, a su vez, se acompaña de graves alteraciones en la regulación del calcio intracelular, la hipótesis del grupo de investigación es que la acumulación de lípidos y la disfunción del calcio comparten mecanismos fisiopatológicos en los miocitos isquémicos. Los principales moduladores de la regulación intracelular del calcio son, por un lado, los canales de calcio tipo-L y el receptor de rianodina, responsables de la movilización del calcio necesario para activar la contracción cardiaca y, por otro lado, SERCA-2 que retira el calcio del citosol durante la relajación. En este estudio se analizó el efecto de las VLDL en el contenido intracelular de lípido y en el manejo de calcio en cardiomiocitos neonatales de rata expuestos a condiciones de normoxia e hipoxia.

Principales conclusiones

Esta investigación, publicada en el Journal of Molecular and Cellular Cardiology , demuestra que los cardiomiocitos expuestos a dosis altas de VLDL sufren acumulación intracelular de lípidos, disminución de la expresión de SERCA-2, de la amplitud de calcio y del contenido de calcio del retículo sarcoplasmático. Estos efectos se vieron agravados por la exposición de los miocitos cultivados a un ambiente hipóxico. Según Vicenta Llorente, investigadora principal del estudio, «los resultados de la investigación ponen de manifiesto el papel protagonista de la proteína del retículo sarcoplasmático SERCA-2 en la potenciación por la hipoxia de las alteraciones en el manejo del calcio inducidas por VLDL».

Implicaciones clínicas

La hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia aumentan el riesgo de arteriosclerosis coronaria y la enfermedad isquémica del corazón. Además de los efectos conocidos de la dislipemia en el desarrollo de la placa aterosclerótica y su evolución hacia la ruptura y el evento isquémico, este estudio demuestra que la hipertrigliceridemia ejerce efectos directos sobre la regulación del calcio intracelular y que, por tanto, puede contribuir a la alteración de la función mecánica. Por otra parte, el estudio muestra que en presencia de hipoxia, la disfunción de calcio inducida por VLDL se agrava aún más. Según concluye el Dr. Hove, coautor del estudio, «aunque la extrapolación de nuestros datos in vitro a la situación clínica tiene que ser tomado con cautela, este estudio sugiere que la hipertrigliceridemia puede ejercer un efecto negativo sobre la regulación del calcio intracelular en pacientes».

Este trabajo ha contado con la participación de investigadores del Centro de Investigación Cardiovascular, del Servicio de Cardiología del IIB Sant Pau y del Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, así como del CIBEROBN y CIBERBBN, fue financiado por subvenciones del Instituto Salud Carlos III; CIBEROBN, REDINSCOR, FIS, cofinanciado por la Fundació Marató de TV3. Los investigadores Lina Badimon y Vicenta Llorente son miembros del programa de posgrado PROMISE (Alemania-España).